低分子プロドラッグにおける脂質

脂質はいかにして低分子医薬品を改善するか

薬物分子が臨床試験に移行するためには、開発段階で経済的、生物学的、化学的に克服しなければならないいくつかの障壁があります。上皮、内皮、排泄を含む生物学的障壁はすべて、薬物の標的作用部位への到達を制限し効果を阻害します。

このような障壁に対抗し、薬が標的に到達するのを助けるために、いくつかの戦略が用いられてきました。前述したように、脂質ナノ粒子は治療薬のデリバリーによく用いられます。生物学的障壁から封入物を保護し、細胞内部へ送り届ける働きをします。もう一つの戦略は、活性薬物を無毒で非活性のプロモイエティと結合させてプロドラッグを作ることです。非毒性で非活性のプロモイエティは、標的に到達すると活性薬物から切断され、その後速やかに排泄されます。

低分子活性薬物と結合させる非活性、非毒性のモイエティは、通常、よく知られた生体適合性物質、すなわち脂質、ペプチド、両親媒性ポリマーから選択されます。脂質は天然に豊富に存在し、商業的に入手可能で、毒性がなく、生体適合性があり、生分解性であるため、低分子脂質プロドラッグ（SLP）の有力な候補となります。これらの特徴に加えて、多くのSLPは自己組織化して安定したナノ構造を作ることができます。

脂質プロドラッグのプロモイエティとしてどのような脂質が使用されているか

現在、脂肪酸、グリセリド、ステロイド、リン脂質という少なくとも4種類の脂質がSLPのプロモイエティとして研究されています（Huang, et al, 2022）。

脂肪酸（FA）

FAの遊離カルボン酸は、これらの脂質が他の分子の遊離ヒドロキシルまたはアミン官能基と容易に結合できるようにします。このような脂肪酸は、生体脂質膜の脂質と類似しており、場合によっては同一です。そのため、これらのFAは脂質膜と相互作用することができ、その結果、薬物が膜を透過して細胞内に入り込む能力を向上させることができます。長い炭化水素鎖は、FAのもう一つの重要な特徴です。炭化水素鎖は自己組織化プロセスを促進し、ナノ粒子の形成を助けます。

グリセリド

トリグリセリドには高濃度になると健康に害を及ぼす可能性があるため、良い印象を持たれません。ところが、高濃度では健康に悪い中性脂肪も、低分子薬をデリバリーして病気を治療するために使用できます。グリセリドの骨格はグリセロールであり、グリセロールは3つの炭素鎖のそれぞれに一つの遊離ヒドロキシル基を持っています。トリグリセリドは、FAがグリセロール分子の遊離ヒドロキシル基のそれぞれに結合することで形成されます。トリグリセリドが優れたエネルギー貯蔵分子であるのと同じ理由で、SLPの選択肢としても最適となります。多くの低分子の代謝経路が短く一段階であるのとは異なり、トリグリセリド分子の代謝経路はかなり長いものです。最終的にトリグリセリドはモノグリセリドに完全に代謝され、再アシル化されてリンパリポタンパク質として再循環します。トリグリセリドを模倣したプロドラッグは、リンパ輸送経路に関連します。

ステロイド

薬物の動態増強因子として胆汁酸を使用することは、脂質プロドラッグの有望な戦略です。胆汁酸には、SLPの理想的な候補となる特別な特徴があります。胆汁酸は両親媒性洗浄分子であり、薬物の可溶化や細胞膜の透過に特に有用です。水溶性と膜透過性の低さが不利になる低分子薬は、胆汁酸SLPとって有用な用途となり得ます。一般的に肝臓と小腸に存在する胆汁酸は、消化器系の環境に耐え、胆汁酸トランスポーターを介して共役分子の輸送と吸収を媒介する能力があります（Pavlovic, et al., 2018）。

リン脂質

リン脂質は、他の優れた特徴の中でも特に、細胞膜の外表面と相互作用する能力があるため、脂質ナノ粒子やリポソームによく使用されます。ホスファチジルコリン（PC）は細胞膜の主要成分であり、リン脂質-薬物複合体（PCD）の優れた候補です。薬物は、リン酸基またはグリセロール骨格を介してリン脂質に結合することができます。リポソームにPCDを使用することで、従来のリポソームと比較して、薬剤の封入効率、標的指向能力、安定性が向上しました（Yu, et al., 2020）。

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